撰文 | 商周
2025年6月25日，《人物》发表了一篇题为《肺癌医生，亚裔，从未吸烟，成为肺癌四期患者》的文章[1]，报道了斯坦福大学医学院林彦峰教授的故事。
不吸烟的林教授是研究肺癌的医生，尤其关注不吸烟肺癌，部分是因为这一类肺癌在东亚（尤其是中国）人群中高发。但不幸的是，林教授自己最近被诊断出了这种，而且发现的时候已经是四期，扩散到了全身。
虽然知道自己的生命会在不久的将来结束，林教授在积极地接受治疗的同时，也在努力以自己这个特殊的病例为出发点，讲授关于癌症的课程，让人们对不吸烟肺癌给予了更多的关注。
01 惊人的差异
在全世界，每年大约有近2000万的新增癌症病例，每年因为癌症而死亡的人数也高达1000万左右。在众多种类的癌症中，夺去人类生命最多的就是肺癌，每年会导致近180万人的死亡[2]。
我们通常说的肺癌并不是单一的疾病，而是一组肺部不同癌症的组合。根据癌变细胞的来源，肺癌可以分为两大类：和小细胞肺癌，前者约占所有肺癌病例的85%，后者约占15%。非小细胞肺癌还会进一步被细分为三种主要亚类：腺癌、鳞状细胞癌（简称鳞癌）和大细胞癌，各自分别占非小细胞癌的50%、35%和15%左右[2]。这些类型的肺癌源于不同的细胞类型：小细胞癌源自肺内的神经内分泌细胞，腺癌起源于终末细支气管和肺泡上皮中的分泌细胞，鳞癌来源于支气管黏膜的鳞状上皮细胞，而大细胞癌则是缺乏特异性分化的上皮细胞癌变的结果[3]。
众所周知，吸烟是导致肺癌最主要的因素[4]，通过戒烟也可以大大地降低肺癌发生的风险[5]，通常来说肺癌患者中的吸烟者往往占一个很高的比例。
但一个令人不解的现象是，肺癌患者中吸烟者的比例在不同的人群中存在巨大的差异。
比如在欧美国家，肺腺癌患者中绝大多数都有吸烟史，从不吸烟的只占不到10%的比例[6,7]。而在东亚的日本和中国，肺腺癌患者中的不吸烟者比例却都在40%以上[8,9]；在一些来自中国的研究中，不吸烟的人在肺腺癌患者的比例甚至超过了80%[10,11]。
小于10% vs.大于80%，这一差异不仅让普通人感到吃惊，专家同样感到不可思议。2021年，当我在和一位德国同事、研究肺癌病理的教授聊天时提到了这一差异时，他吃惊地瞪大了眼睛，表示难以置信。
这一巨大的差异，意味着不吸烟肺癌在中国人群中发生的比例可能要大大高于欧洲人群。但需要说明一下的是，用肺癌患者中不吸烟者的比例来说明肺癌在不吸烟人群中的发病情况并不严谨。如果要评估吸烟人群和不吸烟人群的肺癌发生风险，科学的做法是去调查这两个人群中肺癌的发生率。
那么，用严谨的肺癌发生率这一指标来衡量，东亚人群中不吸烟者的肺癌发病风险是不是的确比其他地方高呢？
答案是肯定的，请看下面这组数据：
同样是女性很少吸烟的国家或地区，非洲的阿尔及利亚女性肺癌发病率最低，每十万人中每年的新增肺癌人数只有2.7；同在非洲的马里也不高，只有5.2；欧洲的西班牙的巴斯克地区稍微高一些，是8.6；而亚洲的情况则很不一样，不仅较高而且不同区域的差异很大：印度次大陆最低，只有6.0左右；位于中东地区的科威特稍微高一些，但也只有11.2；日本要比科威特高上一倍左右，达到了20以上；而位于东南亚的菲律宾和新加坡则还要更高一些，均为35左右；最高的则出现在中国，比如上海是40.2，香港就高达68.6，而天津则更是高达85.4[12]。
女性低吸烟地区女性肺癌患病率的比较（作图：商周，数据来源：参考链接12）
换句话说，在中国的一些地区，不吸烟的女性的肺癌发病率大概是欧洲、非洲、印度等地区的10倍甚至以上！
02 吸烟肺癌vs.不吸烟肺癌
和吸烟所导致的肺癌相比，不吸烟者所患上的肺癌在很多方面有着明显的不同。
首先表现在肺癌的种类上，吸烟能导致所有的肺癌类型，而不吸烟者所患上的主要是位于呼吸道末端的腺癌[8]。
其次是在性别差异上，不吸烟肺癌更容易发生在女性身上，尤其是东亚的女性[12]。
再次是在发病年龄上，不吸烟肺癌患者的发病年龄要年轻一些，两者在发病年龄上的差异大约为5年左右[11]。
以上三点体现在临床上，就是胸外科医生经常注意到的一个现象：不吸烟肺癌经常是发生在相对年轻的女性身上的腺癌。
如果说以上三点显示的是吸烟肺癌和不吸烟肺癌之间的一些容易觉察到的差异，那么对这两组病人进行基因水平的检测，就能发现两者之间深层次的不同[13,14]。
简而言之，吸烟肺癌和不吸烟肺癌在基因突变的模式上有着很大的不同。比如，在80%以上的不吸烟肺癌患者身上有导致癌症的基因突变，而在吸烟肺癌的这一比例只有50%左右。而且在具体的导致癌变的基因突变上，不吸烟肺癌以（EGFR）突变为主（这也是让林教授患上肺癌的基因突变），而吸烟肺癌则是大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）基因突变最为常见。另外，部分的不吸烟肺癌患者在癌症相关免疫检查点分子的表达上也有异常，这让他们对PD1/PD-L1抑制剂的治疗不如吸烟肺癌患者那样敏感[13,14]。
也就是说，在基因层面，吸烟肺癌和不吸烟肺癌同样有着明显的差异，这让人有理由相信两者有着不同的癌变机制，也因此在治疗的策略上应该有所不同[16]。和吸烟肺癌相比，非吸烟肺癌更多直接由驱动癌症的基因突变所导致（尤其是EGFR突变），这意味着相应的靶向疗法会有所帮助。
那么，为什么不吸烟肺癌的风险因素有哪些呢?又是哪些因素诱导了这些驱动肺癌的基因突变呢？为什么不吸烟肺癌在东亚（尤其是中国）高发呢？
03 不吸烟肺癌高发的风险因素
影响不吸烟肺癌发生的因素很多，既有遗传因素也包括环境因素。
在遗传因素上，有些基因的多态性可能会增加肺癌在不吸烟者当中发生的风险。两项分别来自中国和日本的研究就表明，这样会增加不吸烟肺癌风险的基因位点至少有五个[15,16]。在这些能够增加不吸烟肺癌风险的基因多态性当中，的确有些在东亚人群中偏高，所以遗传因素能够部分解释为什么非吸烟肺癌在东亚人群中高发。
相比遗传因素，环境因素则更复杂一些，也更重要一些。
关于环境因素，首先会让人想起的可能就是二手烟。
由于对吸烟场所的限制不力，人们在家中以及公共场所都会暴露在二手烟的环境中，这就可能增加不吸烟者患上肺癌的风险。一项汇总了37项研究数据的大型荟萃分析就发现，吸烟者的非吸烟配偶肺癌风险上升27%，工作场所二手烟暴露者的肺癌风险也上升了23%[17]。
尽管二手烟的确让一部分不吸烟者患上了肺癌，但它不太可能是用来解释不吸烟肺癌高发的重要原因。因为二手烟所导致的癌症应该和吸烟所导致的癌症类似，而不吸烟肺癌却显著不同于吸烟肺癌。
第二个候选的环境因素是厨房油烟暴露。
在许多东亚国家，家庭烹饪方式普遍采用高温炒菜、煎炸、爆炒等方式，这会在通风不良的厨房中产生大量油烟。研究表明，高温烹饪油（尤其是植物油）分解会产生包括多环芳香烃、挥发性有机化合物、醛类和微粒等在内的潜在致癌物。
所以，厨房油烟暴露不仅可能会增加非吸烟肺癌的风险，也可以用来部分解释为什么东亚人群中非吸烟肺癌高发。这也成为了东亚地区公共健康研究中受到重视的问题，也吸引了一些流行病学家对这一问题开展研究。
这些研究的结果表明，厨房油烟暴露会将肺癌发生的风险提高74%左右，而如果厨房里还没有抽油烟机的情况下，这种风险就会提高到111%[18]。由于不同食用油的烟点（冒烟时的温度）不同，利用它们来炒菜所带来的风险也就有所区别。
所以，厨房油烟暴露是目前东亚非吸烟肺癌高发现象的重要因素之一。至于其中的机制，可能是因为厨房油烟在被吸入后可导致气道上皮细胞DNA损伤、氧化应激和慢性炎症；同时通过吸入沉积于肺泡，进而诱导驱动癌症基因突变（如EGFR突变）的发生，并最终导致肺癌的发生。
除了上面提到的遗传因素、二手烟、厨房油烟暴露外，还有一些其他的因素同样会增加非吸烟肺癌发生的风险，这包括大气污染[19]、室内空气污染（比如家庭用煤）[20]、职业环境暴露（比如石棉纤维）[21]、肺部基础疾病（比如肺结核）[22]等，以及一些还尚未发现的因素。
总之，肺癌在东亚（尤其是中国）的不吸烟人群中高发是一个非常值得关注的公共卫生问题，找到其中的原因可以帮助我们控制不吸烟肺癌的发生。即使现在我们对其中的原因还不是完全明确，但已经找到了一些风险因素，利用这些知识也可以制定出以下相应的措施：
1.降低厨房油烟暴露。可以通过增加蒸、煮、烤等少油烟的烹饪方法，减少带有油烟的煎、炸和爆炒。在需要煎、炸和炒的时候，使用尽量低的温度，或者避免使用烟点较低的食用油。同时普及高效的抽油烟机，也能减少厨房里的油烟。
2.在室内和公共场所对吸烟进行限制，降低不吸烟者暴露于二手烟的机会。
3.杜绝可能导致肺癌的工作环境暴露，比如一些含有石棉、氡气的行业。
4.治理空气污染。既包括室外的空气污染，也包括室内的因为生物燃料所带来的污染。
5.关注肺部基础病的防治。
出台相关的措施和建议是政府相关部门的事务，但具体的实行却和每一个人的具体行为有关，而支配这些行为的，主要就是我们对这些风险因素的认知。
参考文献：
1.《肺癌医生，亚裔，从未吸烟，成为肺癌四期患者》，《人物》公众号2025年6月25日
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